Значението на антинуклеарните антитела за повтаряща се загуба на бременност (RLP).
Доц. д-р Снежина Михайлова
Загубата на бременност или спонтанен аборт засяга до 20% от жените, които зачеват, и е едно от най-честите усложнения на бременността. Въз основа на насоките на Европейското дружество по човешка репродукция и ембриология (ESHRE), RPL (повтаряща се загуба на бременност) се определя като загуба на две или повече бременности преди 24-та седмица от бременността, докато насоките на Кралския колеж по акушерство и гинекология (RCOG) използват по-строги критерий и определя RPL като три или повече загуби на плода преди 24-та седмица, включително биохимична бременност.
Има няколко признати причини, свързани с RPL, а именно генетични фактори, аномалии на матката (вродени малформации, ендометриални полипи и др.), хормонални и метаболитни нарушения (дисфункция на щитовидната жлеза, диабет, синдром на поликистозни яйчници, хиперпролактинемия и др.), тромбофилия, имунологични нарушения и мъжки фактори. Въпреки това, приблизително половината от RPL остава необяснима като етиология.
Антинуклеарните антитела (ANA) са група автоантитела, които са насочени към компоненти на клетъчното ядро и се свързват с протеини, нуклеинови киселини и комплекси протеин-нуклеинова киселина. Откриването на ANA може да се извърши чрез имунофлуоресценция (IF) върху клетки от човешки епителен ларингеален карцином тип 2 или чрез твърдофазов имуноанализ за скрининг на ANA. Индиректната имунофлуоресценция е широко използван лабораторен тест за откриване на ANA. Резултатът обикновено се изразява в титри, които се използват за описание на концентрацията на антитела в периферната кръв. Положителните ANA, изразени в ниски титри, обикновено се срещат при здрави жени, докато наличието на високи титри (>1:160) е възможно свързано с автоимунни заболявания, а именно системен лупус еритематозус, системна склероза и синдром на Sjögren, които са свързани с неблагоприятни резултати от бременността. Предишен анализ, включващ 4754 индивида от САЩ, показа, че разпространението на положителни ANA може да достигне до 13,8% и варира в широки граници при здрави популации- от 5,92% при китайците до 30,8% при афро-американците, по-често при жените ( 17,8%), в сравнение с мъжете (9,6%).
Има доказателства, че автоимунитетът е важен рисков фактор за загуба на бременност. Серия от проучвания се опитват да изяснят връзката между ANA и RPL. Наличието на ANA се счита за типична характеристика на автоимунитета. Има все повече доказателства, които предполагат, че ANA могат да играят роля както при ранна бременност, така и при загуба на бременност. Въпреки че остава неясно как ANA присъстват при жени с RPL, възможно е наличието им да се дължи на подлежащо автоимунно заболяване, което засяга развитието на трофобласта и може да доведе до ранна загуба на плода. Скорошен мета-анализ, включващ 2683 жени с RPL без определени автоимунни заболявания и 2355 контроли, установи, че общият положителен процент на ANA е значително по-висок в групата с RPL в сравнение с контролната група (22,0% срещу 8,3%, OR = 2,97 , 95% CI 1,91–4,64, P <0,001). В допълнение, анализът на подгрупите демонстрира значителна връзка между високи титри на ANA (≥1:160) и RPL (OR = 45,89, 95% CI 8,44–249,45, P <0,001), докато няма значима връзка между ниските титри на ANA (1 :40 ≤ANA ≤1:80) и RPL (OR = 2,44, 95% CI 0,42–14,06, P = 0,32).
Друго проучване, включващо 294 жени, показа, че жените с RPL имат три пъти по-високо разпространение на ANA (50%) и по-високи серумни титри на ANA (≥1:80) в сравнение с жени без репродуктивни нарушения. По подобен начин друго изследване, включващо 560 ирански жени, показа, че ANA-позитивният процент при жени с анамнеза за две или повече необясними загуби на бременност (13,21%) е значително по-висок от този при контролните жени (0,9%). Това наблюдение беше подкрепено и от друг систематичен преглед и мета-анализ, като отново резултатите показват, че наличиетоо на положителни ANA при жени с RPL (20,6%, 288/1400) е значително по-високо, отколкото при небременни жени без анамнеза за загуба на бременност (6,7%, 72/1080).
По отношение на прогностичната стойност на ANA, има няколко проучвания, отчитащи различни резултати. Едно по-ранно проучване установи по-висок процент последващи спонтанни аборти при ANA-положителни жени с RPL в сравнение с ANA-отрицателни. В друго предишно проспективно проучване, Ticconi et al. изследваха статуса на ANA в кохорта от жени с необяснима RPL преди бременността, повториха теста през първия триместър на следващата бременност и корелираха резултата с изхода от бременността. Интересното е, че авторите откриват, че последващи спонтанни аборти са настъпили при жени, които са имали ANA преди бременността и са останали положителни през първия триместър, докато не са наблюдавани спонтанни аборти при жени, които са имали ANA преди бременността, но са се оказали отрицателни през първия триместър, което предполага, че изчезването на ANA в ранна бременност може да има благоприятна прогностична стойност при следващите бременности.
Възможни механизми на участие на ANA в RPL
Като цяло, автоимунните заболявания могат да увредят всички етапи на бременността, което води до неуспешна имплантация или загуба на бременност чрез различни предполагаеми механизми. Предполага се, че антифосфолипиднете антитяла (aPL) и анти-бета(2)-гликопротеин I антитялата (A-β2-GPI) могат да доведат до плацентарна съдова тромбоза, трофобластна дисфункция и хормонален дисбаланс. Наличието на тироидни автоантитела може да доведе до нарушаване на регулацията на активността на имунната система на интерфейса плод-майка. Въпреки, че ефектите на ANA върху репродуктивното здраве са широко признати, за разлика от aPL, A-β2-GPI и тироидните автоантитела, точният механизъм на действие на ANA при RPL все още не е ясен.
Предишни проучвания предполагат няколко възможни механизма, чрез които ANA допринасят за неуспешна бременност. Първо, ANA могат да имат пряк неблагоприятен ефект върху качеството и развитието на ооцитите и ембрионите. Въпреки че няма ядрен антиген върху zona pellucida, in vitro проучванията показват, че ANA могат да се свържат директно с ембрионите и да разпознават глицериновата част или протеиновия кофактор. Едно по-ранно проучване показа, че развитието на ембриони, които са били култивирани с имуноглобулини от ANA-позитивни жени, са сериозно увредени. Второ, отлагането на имунни комплекси в тъканите на интерфейса майка-плод може да бъде един от възможните механизми, водещи до спонтанен аборт при ANA-положителни жени. Освен това е доказано, че ANA могат също да индуцират активирането на плазмоцитоидни дендритни клетки чрез Toll-подобен рецептор-9, което може да доведе до повишено производство на възпалителни цитокини (като интерферон-α), които стимулират хуморалния имунен отговор и водят до по-нататъшно производство на ANA. Допълнително имунните комплекси могат да индуцира локално активиране на комплемента с възпалителна инфилтрация и производство на про-възпалителни цитокини-фактори безспорно свързани със загуба на плода.
Съществуват различни терапевтични подходи за повлияване наличието и количеството на ANA при жени с репродуктивни проблеми. Стратегиите за постигане на имунологичен баланс и намаляване последиците от действеито на ANA въпрху бремеността са индивидуални и съобразени и с други фактори, които имат неблагориятно занчение за успешна репродукция.
Материалът е подготвен като е използван следния литературен източник: Front. Endocrinol., 05. 2022
Sec. Reproduction. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.873286